ABSTRACT
Background: A whole blood interferon gamma release assay (IGRA) based on the stimulation of SARS-Cov2-specifc memory T cells using purifed and full-lenght Spike and Nucleocapsid recombinant proteins was developed, together with anti-Spike antibody detection. Objectives: To study COVID19 vaccine cellular and humoral responses in patients with immune system diseases (ISD) and healthy controls. Methods: Non-vaccinated healthy individuals (n=103), SARS-Cov-2 infected individuals (n=9), and 104 samples from individuals having received COVID19 vaccine including 28 non-sars-cov2 infected patients with ISD diseases were included. Preliminary experiments were initiated using different platforms (ELIS-pot, IGRA, recombinant proteins or peptides) in order to evaluate Spike T cell response in volunteers vaccinated with BNT162b2 showing a S2>S1 poly-epitopic response. Results: Twenty-eight patients (25 women, 3 men;mean age 59.1(±17,8)) with various ISD were investigated. These patients suffered from lupus (n=14), vasculitis (n=4), myositis (n=2), sarcoidosis (n=2), primary immunodefciency (n=3), Sjögren's syndrome (n=2) and pericarditis (n=1). Three patients had received 4 doses, 16 three doses, and 8 two doses of vaccine (Pfzer: n=25;Moderna n=1, Astra-Zeneca n=1). One patient refused the vaccination. The tests were performed 86.7 (±60.5) days after last vaccine dose. Te n patients were on prednisone (mean dose: 11,8 mg, median 7. 5 mg, range: 5-40). Among those patients, 6 had only prednisone, 1 was also treated with belimumab, 3 with methotrexate (MTX) and 1 with azathioprine (AZA). Following COVID19 vaccination, humoral (100% in healthy vs 84.6% in ISD patients) and IGRA-Spike T cell (96% in healthy vs 59.7% in AI patients) responses took place with lower response reported among the ISD disease group (Figure 1). Humoral and cellular COVID19 vaccine responses signifcantly decrease after 100 days post vaccine. 5/5 vaccinated patients on CS alone, 2/5 vaccinated patients on corticosteroids with MTX/AZA/Belimumab and 3/17 other vaccinated patients (all being primary immunodefciency patients) had no cellular response. Humoral and T cell responses were independent from sex and age. Conclusion: Altogether, this ongoing study confrms the utility of the IGRA-Spike/-nucleocapsid assay coupled with serology in COVID19 vaccinated individuals and in particular in ISD patients treated with steroids, who may be at risk when the humoral protection decreases.
ABSTRACT
Background: Rituximab (RTX) induces rapid, usually complete and prolonged depletion of circulating B cells, and also hypogammaglobulinemia in some patients. There are limited data regarding the risk of severe infection events (SIE) when initiating or continuing rituximab in patients with acquired hypogammaglob-ulinemia, especially in patients suffering from autoimmune diseases (ADs) other than rheumatoid arthritis (RA) (1). Objectives: To describe the risk of severe infectious events (SIE) following initiation (rituximab-naïve patients [RNP]) or continuation of RTX therapy (rituxi-mab-continuing patients [RCP]) in patients suffering from severe ADs other than RA and acquired hypogammaglobulinemia. Methods: We conducted a single-center retrospective cohort study at the University Hospital of Toulouse (France) between 2010 and 2018. Patients were included if they had received at least one dose of RTX in the year following the evidence of hypogammaglobulinemia (defned as gammaglobulins [GG]≤ 6g/L on serum protein electrophoresis) in the setting of ADs other than RA. The primary outcome was the occurrence of a SIE within 2 years after the date of frst RTX infusion (T0) prescribed after the evidence of hypogammaglobulinemia. SIE were infections either fatal or requiring hospitalization. Results: We included 121 patients (37 RNP and 84 RCP): 48 had ANCA-as-sociated vasculitis (AAV), 48 multiple sclerosis (MS, n=41) or neuromyeli-tis optica (NMO, n=7), and 21 another severe AD. RTX was prescribed as induction therapy in 39 patients and as maintenance therapy in 82;112/121 patients were followed for 2 years. Mean GG level were 5.5 g/L (IQ25-75 4.6-5.7) at T0, 5.5 g/L (IQ25-75 5-6.4) at one year, 5.7g/L (IQ25-75 4.8-6.1) at two years and 8 patients had a decrease of their GG level below 4g/L. Ten patients received immunoglobulin replacement therapy (IGRT) mostly after infection (n=6). Twenty-six patients (23.2%) had at least one SIE during follow-up: 12.8 % in the MS/NMO group with a 2-year incidence at 6.9 (3.1-15.3) per 100 person-years, 29.5 % in the AAV group with a 2-year incidence at 18.3 (9.3-20.1) per 100 person-years, 33.3 % in the 'other ADs' group with a 2-year incidence at 22.2 (10.6-46.5) per 100 person-years. Infection was opportunistic in 8 patients (33.3%) and 4 died from SIE. Risk factors of SIE at T0 were male gender (61.5% vs. 39.5% p<0.05), lung disease (65.4% vs. 37.2% p=0.01), renal failure (59.1% vs. 28.6% p=0.01), a higher Charl-son comorbidity index (p=0.001), a previous treatment by cyclophospha-mide (53.8% vs. 30.2%;p=0.03), ≥ 5 mg/d prednisone (69.2% vs. 33.7%, p=0.003), lack of pneumococcal vaccination (61.5% vs 31.4%, p=0.01). GG level was 5.3 g/l [4.1-5.6] in the 'SIE' group vs 5.6 g/l [4.8-5.8] in the 'no SIE' group (p=0.04). Incidence of SIE was 46% and 20.2% among patients with GG< 4 g/L or GG≥ 4 g/L, respectively (p=0.07). No multivariable analysis provided reliable results. Conclusion: Our study provides useful information for clinicians considering initiating or continuing rituximab therapy in patients with acquired hypogammaglob-ulinemia before Sars-Cov2 era. Prospective studies are necessary to improve the knowledge on outcome of patients treated by rituximab despite low immu-noglobulins levels. Prophylactic IGRT may be appropriate in higher risk patients, especially if the GG level is below 4 G/L.
ABSTRACT
Le rituximab (RTX) induit une déplétion rapide, généralement complète et prolongée des cellules B circulantes. Une hypogammaglobulinémie survient sous traitement incluant du RTX chez certains patients. Il existe peu de données concernant le risque d'événements infectieux graves (EIG) lorsque l'on choisit d'initier ou de poursuivre le rituximab alors qu'une hypogammaglobulinémie secondaire au traitement d'une maladie auto-immune (MAI) (autre que la polyarthrite rhumatoïde (PR)) a été diagnostiquée. Cette étude s'est déroulée avant l'ère du SARS-CoV-2. L'objectif de notre étude était de décrire le risque d'EIG après l'initiation (patients « naïfs ») ou la poursuite du traitement par RTX (patients "pré-traités") chez des patients avec hypogammaglobulinémie acquise au cours du traitement d'une MAI autre que la PR. Nous avons mené une étude de cohorte rétrospective monocentrique au CHU de Toulouse (France) entre 2010 et 2018. Les patients ont été inclus s'ils avaient reçu au moins une dose de RTX dans l'année suivant la mise en évidence d'une hypogammaglobulinémie dans le cadre d'une MAI autre que la PR. L'hypogammaglobulinémie était définie par un taux de gammaglobulines [GG] ≤ 6 g/L à l'électrophorèse des protéines sériques. Le critère de jugement principal était la survenue d'un EIG dans les 2 ans suivant la date de la première perfusion de RTX (T0) prescrite après la mise en évidence de l'hypogammaglobulinémie. Les EIG étaient définis comme des infections fatales ou ayant nécessité une hospitalisation. Nous avons inclus 121 patients 37 « naïfs » et 84 pré- traités ») : 48 avaient une vascularite associée aux ANCA (VAA), 48 une maladie démyélinisante du système nerveux central (sclérose en plaques (SEP), n = 41) ou une neuromyélite optique (NMO), n = 7), et 21 une autre MAI sévère [pemphigus ou pemphigoïde bulleuse (n = 7), purpura thrombocytopénique immunologique (n = 4), cryoglobulinémie (n = 2), polychondrite atrophiante (n = 2), syndrome de Sjögren (n = 2), vascularite inclassée (n = 2), connectivite mixte (n = 1), dermatopolymyosite (n = 1), anémie hémolytique auto immune (n = 1), neuropathie anti-MAG (n = 1), polyradiculonévrite (n = 1), périartérite noueuse (n = 1)]. Le RTX a été prescrit comme traitement d'induction chez 39 patients et comme traitement d'entretien chez 82 ;112/121 patients ont été suivis pendant 2 ans. Le taux moyen de GG était de 5,5 g/L (IQ25–75 4,6–5,7) à T0, 5,5 g/L (IQ25–75 5–6,4) à un an, 5,7 g/L (IQ25–75 4,8–6,1) à deux ans et 8 patients ont eu une diminution de leur taux de GG en dessous de 4 g/L. Dix patients ont reçu un traitement par immunoglobulines substitutives, principalement après une infection (n = 6). Vingt-six patients (21,5 %) ont eu au moins un EIG au cours du suivi : 12,7 % dans le groupe SEP/NMO soit une incidence de (6,83,1–15,2) pour 100 personnes-années (PA), 27,6 % dans le groupe VAA soit 17,1(9,9–29,4) pour 100 PA, 30,6 % dans le groupe « autres MAI » soit une incidence de 20,9(9,9–42,8) pour 100 PA. L'infection était opportuniste chez 8 patients(30,8 %) et 4 sont décédés des suites d'un EIG. Les facteurs de risque d'EIG à T0 étaient le sexe masculin (61,5 % contre 39,5 % p < 0,05), une maladie pulmonaire (65,4 % contre 37,2 % p = 0,01), une insuffisance rénale (59,1 % contre 28,6 % p = 0,01), un indice de comorbidité de Charlson plus élevé (p = 0,001), un traitement antérieur par cyclophosphamide (53,8 % vs 30,2 % ;p = 0,03), une corticothérapie concomitante (≥ 5 mg/j de prednisone) (69,2 % vs 33,7 %, p = 0,003), une absence de vaccination antipneumococcique6 (1,5 % vs 31,4 %, p = 0,01). Le taux de GG à T0 était de 5,3 g/l [4,1–5,6] dans le groupe "EIG" contre 5,6 g/l [4,8–5,8] dans le groupe "Sans EIG" (p = 0,04). L'incidence des EIG était respectivement de 46 % et 20,2 % chez les patients ayant un taux de GG < 4 g/l ou ≥ 4 g/l. Aucune analyse multivariée n'a pu fournir de résultats fiables. Notre étude fournit des informati ns importantes en pratique clinique sur le risque infectieux encouru par les patients souffrant d'une maladie auto-immune sévère ayant une hypogammaglobulinémie acquise et chez qui le clinicien envisage d'initier ou de poursuivre un traitement par rituximab. Des études prospectives sont nécessaires afin d'améliorer les connaissances et d'identifier les facteurs de risque indépendants au sein de cette population immunodéprimée. La vaccination antipneumococcique est fortement recommandée et un traitement substitutif par immunoglobulines semble se justifier en prévention primaire chez les patients à haut risque, particulièrement si l'hypogammaglobulinémie est < 4 g/L. (French) [ FROM AUTHOR] Copyright of Revue de Médecine Interne is the property of Elsevier B.V. and its content may not be copied or emailed to multiple sites or posted to a listserv without the copyright holder's express written permission. 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